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Hay descubrimientos que se explican con una sola letra cambiada en el manual de instrucciones de una proteína. Eso es, a grandes rasgos, lo que describió un equipo de científicos argentinos al analizar por qué una enzima bacteriana llamada PER-14 le escapa con soltura a dos inhibidores que hoy se usan en hospitales de todo el mundo.
El trabajo, publicado en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, no surge de pruebas en pacientes sino de experimentos de laboratorio, análisis bioquímicos y simulaciones computacionales. Su valor no está en prometer un tratamiento nuevo, sino en explicar un mecanismo de resistencia y dejar herramientas para futuras estrategias terapéuticas.
El mecanismo que complica a los antibióticos
Muchas bacterias fabrican enzimas denominadas β-lactamasas, capaces de inactivar antibióticos de uso corriente como penicilinas y cefalosporinas. Para contrarrestarlas, la medicina combina esos antibióticos con inhibidores que bloquean a la enzima y permiten que el fármaco haga su trabajo.
El equipo comparó PER-14 con PER-2, una variante muy difundida en ciertas bacterias de Argentina. Aunque entre ambas existe una diferencia de un solo aminoácido, ese detalle cambia por completo la respuesta a los inhibidores.
“Un pequeño cambio en uno solo de sus aminoácidos hace que dos de los inhibidores de β-lactamasas más modernos que se usan en la clínica, avibactam y relebactam, sean mucho menos efectivos para bloquear esta enzima”, explicó Pablo Power, líder del estudio e investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Bacteriología y Virología Molecular (IBaViM, CONICET-UBA).
Lo llamativo es que PER-14 no pierde su capacidad de inactivar distintos antibióticos. Esa combinación —esquivar inhibidores y seguir destruyendo fármacos— es la que preocupa y la que el estudio busca entender en detalle.
Qué mostraron los experimentos
Los investigadores introdujeron genes de distintas variantes de PER en una bacteria de laboratorio y midieron la concentración inhibitoria mínima: la menor cantidad de antibiótico necesaria para frenar su crecimiento. Además, purificaron las enzimas y analizaron su actividad frente a antibióticos e inhibidores.
Avibactam y relebactam mostraron una capacidad mucho menor para inhibir PER-14 que PER-2. “En algunos parámetros, la diferencia fue de cientos o incluso miles de veces”, señaló Melina Ruggiero, primera autora del trabajo e investigadora del CONICET en el IBaViM. Vale aclarar que esas diferencias corresponden a parámetros experimentales y no deben leerse como una medida directa de eficacia clínica en pacientes.
Las simulaciones computacionales permitieron mirar el fenómeno a escala molecular. “Ese único cambio en PER-14 modifica una región fundamental generando que los inhibidores se posicionen de manera menos favorable y pierdan gran parte de su capacidad de bloquear la enzima”, indicó Melina García Alonso, becaria estímulo de la UBA en el IBaViM.
El equipo sumó análisis con espectrometría de masas. Observó que avibactam se unía de forma rápida y estable a PER-2, mientras que con PER-14 la interacción era menos eficiente y solo se detectaba tras una incubación prolongada y con un gran exceso del inhibidor.
Una enzima que aparece en infecciones hospitalarias
PER-14 fue detectada en Argentina en un aislamiento de Raoultella ornithinolytica, según un informe de vigilancia global INFORM correspondiente a 2012-2017 y publicado en 2021. Esa bacteria integra los Enterobacterales, grupo que también incluye patógenos de peso clínico como Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae.
Las enzimas de la familia PER pueden aparecer además en Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, asociadas con infecciones hospitalarias difíciles de tratar. Estas bacterias pueden provocar infecciones urinarias, respiratorias, de heridas o del torrente sanguíneo, sobre todo en personas internadas o con otras condiciones de salud.
El estudio también comprobó que PER-14 mantiene la capacidad de actuar sobre cefiderocol, un antibiótico relativamente nuevo, todavía no disponible en Argentina, reservado para algunas infecciones causadas por bacterias multirresistentes.
Nuevos inhibidores y vigilancia de la resistencia
A partir de la diferencia genética mínima entre PER-14 y PER-2, los autores plantean que la primera podría haber evolucionado a partir de la segunda. Es una hipótesis que orienta los próximos pasos, centrados en comprender cómo estas enzimas escapan de los inhibidores sin perder su capacidad de inactivar antibióticos.
“La información, que surge de nuestra investigación, puede servir como base para diseñar nuevos inhibidores capaces de superar esos mecanismos de resistencia”, afirmó Power, también director del IBaViM. Agregó que los resultados podrían ayudar a identificar qué combinaciones mantienen utilidad frente a bacterias productoras de PER-14.
La investigación reunió a especialistas del IBaViM, del Instituto de Química Rosario (IQUIR, CONICET-UNR) y a Robert A. Bonomo, de instituciones vinculadas con la Universidad Case Western Reserve y el Centro Médico Louis Stokes Cleveland VA, en Estados Unidos.
Para los servicios de salud, el hallazgo aporta un objetivo concreto de vigilancia: buscar en aislamientos de pacientes los cambios genéticos asociados con este mecanismo y detectar tempranamente su aparición o diseminación.
