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El daño cerebral comienza mucho antes de lo que se creía. Investigadores del instituto Gladstone en Estados Unidos han revelado un mecanismo biológico fundamental: el gen APOE4, responsable de aumentar significativamente el riesgo de desarrollar Alzheimer, altera la estructura y función neuronal décadas antes de que aparezcan los primeros olvidos.
Este descubrimiento es particularmente relevante considerando que entre el 60% y el 75% de los pacientes con Alzheimer portan este gen, y aproximadamente una de cada cuatro personas en la población general lo heredó, aunque muchas desconocen este dato crucial sobre su genética.
La proteína Nell2 como protagonista oculto. El equipo liderado por Yadong Huang y Misha Zilberter identificó que las personas con APOE4 producen cantidades excesivas de una proteína denominada Nell2. Este exceso provoca que las neuronas se reduzcan en tamaño y aumenten dramáticamente su actividad, particularmente en el hipocampo, la región cerebral encargada de procesar y almacenar recuerdos.
Los investigadores observaron este fenómeno en ratones genéticamente modificados para portar el gen humano APOE4. Los resultados mostraron que desde edades tempranas, las neuronas de estos animales presentaban dimensiones reducidas y una hiperactividad anormal en comparación con aquellos que no poseían la variante de riesgo.
La hiperactividad predice el deterioro futuro. Un hallazgo particularmente inquietante fue que la intensidad de esta hiperactividad neuronal en animales jóvenes predecía con precisión un peor desempeño cognitivo cuando envejecían. Dennis Tabuena, coautor del estudio, explicó que el daño comienza silenciosamente, mucho antes de manifestarse como pérdida de memoria o desorientación espacial.
Comparativamente, el gen APOE3, considerado menos riesgoso, generaba hiperactividad neuronal mucho más tardíamente, demostrando que no todos los polimorfismos genéticos afectan el cerebro con la misma velocidad o intensidad.
Una puerta abierta a tratamientos reversibles. Lo más esperanzador del estudio radica en que el daño no es irreversible. Cuando los investigadores utilizaron técnicas de edición genética para reducir los niveles de Nell2 en el hipocampo de ratones adultos con APOE4, las neuronas recuperaron su tamaño normal y la actividad cerebral se estabilizó.
Este resultado es fundamental porque sugiere que incluso después de que el problema ha comenzado, existen posibilidades de intervención terapéutica. La recuperación no dependía de la edad de los animales, lo que abre perspectivas para desarrollar tratamientos en personas adultas, independientemente de cuándo se diagnostique la enfermedad.
El gen actúa directamente en las neuronas, no en células de apoyo. Un descubrimiento adicional de importancia fue que el efecto perjudicial del APOE4 se origina dentro de las propias neuronas, no en las células de apoyo llamadas astrocitos. Cuando los científicos eliminaron el gen de las neuronas, estas recuperaban su funcionamiento normal. En cambio, remover APOE4 de los astrocitos no producía cambios significativos.
Este hallazgo es crucial porque permite a los investigadores enfocarse en mecanismos específicos y desarrollar terapias más precisas y efectivas.
Implicaciones para la prevención y el tratamiento. Aunque estudios previos habían asociado niveles elevados de Nell2 con peor función cognitiva en pacientes con Alzheimer, este trabajo fue el primero en demostrar que reducir Nell2 puede revertir daños en el cerebro adulto. Esta distinción entre asociación y causalidad es fundamental para el desarrollo de fármacos.
El equipo, respaldado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Estados Unidos y otras instituciones, continúa explorando nuevas estrategias para prevenir y tratar el Alzheimer, especialmente en individuos con predisposición genética conocida.
Hacia un futuro de medicina preventiva personalizada. Este avance permite vislumbrar un escenario donde comprender y modificar los mecanismos moleculares de las neuronas podría cambiar el destino de millones de personas. Para quienes heredaron el gen APOE4, estos hallazgos ofrecen esperanza: el conocimiento de su riesgo genético, combinado con intervenciones terapéuticas dirigidas, podría transformar la trayectoria de la enfermedad neurodegenerativa más común en el mundo.
